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　　2、米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药 微丸 (57) 摘要 本发明涉及一种果胶锌复合凝胶口 服结肠定位释药微丸， 解决了目前常用的治疗溃 疡性结肠炎及直肠炎症的药物存在的使用不便、 药效不高、 入体循环易产生不良反应的技术问题。 一种果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药 微丸， 是采用以下步骤制备的 ： A、 将载体材料加 入蒸馏水溶胀， 搅拌溶解， 配成载体材料溶液 ； B、 向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料， 分散均 匀， 再加入分散均匀， 制得、 载 体材料和疏水性阻滞材料的水分散体 ； C、 将上述 溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中， 进行凝胶 固化反应， 形

　　3、成凝胶微丸 ； D、 用蒸馏水洗涤凝胶 微丸， 所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱 内 402干燥至恒重后得到成品。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图7页 (10)申请公布号 CN 104367588 A (43)申请公布日 2015.02.25 CN 104367588 A 1/1 页 2 1. 一种果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特征在于， 是采用以下步 骤制备的 ： A、 将载体材料加入蒸馏水溶胀， 搅拌溶解， 配成载体材料溶液， 载体材料选自海 藻酸钠、 果胶、 角叉菜胶中的任意一种或

　　4、任意比例搭配的两种或者三种 ； B、 向载体材料溶液 中加入疏水性阻滞材料， 分散均匀， 再加入分散均匀， 制得、 载体材料和 疏水性阻滞材料的水分散体 ； 疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、 羟乙基纤维素、 乙基纤维 素水固体分散体、 醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、 三种及四种 ； C、 将上述 溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶微丸， 滴制完毕后放置 303min、 抽滤 ； 上述步骤中， 以质量分数计算， 15-30 份， 载体材料 50-110 份， 疏水性阻滞材料 17-40 份， 蒸馏水 1000 份 ； 胶凝剂溶液浓

　　5、度为 220% ； 胶凝剂选自醋酸锌、 氯化锌、 丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种 ； D、 用蒸馏水洗涤凝胶微丸， 所得凝 胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内 402干燥至恒重后得到成品。 2. 根据权利要求 1 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特征在 于， 载体材料采用果胶。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特 征在于， 疏水性阻滞材料采用乙基纤维素或乙基纤维素水分散体。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特 征在于， 胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。 5. 根据

　　6、权利要求 3 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特征在 于， 胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特 征在于， 步骤 C 中胶凝剂溶液的 pH 值为 2-6。 7. 根据权利要求 1 或 2 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特 征在于， 步骤 C 中滴加溶液时滴头与胶凝剂溶液液面距离为 3-10cm。 8. 根据权利要求 1 或 2 所述的果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 其特 征在于， 步骤 D 制得的微丸粒径在 1-2mm 范围， 载药量为 0.4-5%。 权

　　7、 利 要 求 书 CN 104367588 A 2 1/8 页 3 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸 技术领域 0001 本发明涉及一种果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 属于药物制剂 领域。 背景技术 0002 口服结肠定位释药制剂可有效解决口服普通制剂大部分药物在胃和小肠释放吸 收， 到达结肠病灶部位药浓低、 治疗效果差、 药物进入体循环易产生不良反应的问题。 目前， 国内外所研究的口服结肠定位给药技术主要有 ： pH 依赖型结肠靶向给药系统、 时间依赖型 结肠靶向给药系统、 pH 依赖和时控联合型结肠靶向给药系统、 压力控制型结肠靶向给药系 统、 生物粘附型结肠靶向给

　　8、药系统、 前体药物的结肠靶向给药系统和酶降解型结肠靶向给 药系统。由于消化道的 pH 值、 转运时间及压力等受食物、 性别、 疾病等个体因素影响较大， 因此前几种剂型给药后的结肠定位性较差。 而酶降解型结肠靶向给药系统利用小肠和大肠 间菌群变化产生的酶系梯度差异进行设计， 利用结肠菌群产生的酶 （果胶酶、 糖苷酶等） 使 包衣或骨架材料降解而引起药物释放， 由于其结肠定位释药性优于其它类型而成为结肠靶 向给药系统研究的热点。 0003 酶降解型结肠定位给药主要是利用前体药物技术和包衣、 骨架控释的制剂学技术 来实现。 利用化学结构改造的前体药物技术存在药物选择受限, 合成方法复杂、 收率不高、

　　9、 偶氮聚合物载体毒性、 在结肠降解速率缓慢等问题。 前体药物是一种新的化合物， 在制备难 度上远远高于用制剂手段制备的结肠定位释药系统。 0004 制剂学技术用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物和多糖类如壳聚糖、 果 胶、 瓜耳胶、 交联葡聚糖、 软骨素等。 偶氮聚合物载体的毒性限制了其应用 ； 多糖类载体材料 如果胶、 壳聚糖等却具有以下不可比拟的优越性 ： 在消化道上部 （胃、 小肠内） 通常不被吸 收， 而能被结肠细菌酶特异性降解。作为天然化合物， 不仅价廉易得， 而且其安全性已经 过长期使用证实并被作为药用辅料收载入各国药典。 然而多糖类或变性多糖如果胶或果胶 钙等材料在胃、 小肠虽

　　10、不吸收、 降解， 但由于其在胃、 小肠液中的水溶性和溶胀性而仍导致 药物达结肠前释放。 0005 炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 和克罗恩病 (Crohn s disease, CD) 是消化道常见病， 近 10 年来发病率在 世界范围呈上升趋势， 药物治疗是治疗IBD的主要方法。 (dexamethasone， DEX)属 皮质甾体类抗炎剂， 是治疗 IBD 的一线药物。但是， 口服普通制剂治疗这类疾病效 果不佳， 因大量的药物在抵达结肠前已被吸收进入体循环， 使得

　　11、到达结肠部位的药量十分 有限 ； 药物进入体循环易产生不良反应， 包括类肾上腺皮质功能抑制、 诱发或加重感染、 消 化系统并发症、 心血管系统并发症及骨质疏松等。 局部用药如通过栓剂、 灌肠剂等形式虽可 以降低其不良反应， 但这些局部给药方法仅限于治疗远端结肠及直肠的炎症， 且使用不便， 长期应用患者难以接受。 说 明 书 CN 104367588 A 3 2/8 页 4 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸， 本微丸能 使药物在结肠定位释放， 构成微丸的载体材料和锌组成份与药物具有协同抗胃肠 粘膜溃疡作用， 提高 IBD 的病灶局部药浓及治

　　12、疗效果， 降低人体全身不良反应。 0007 本发明是通过如下技术方案完成的 ： 一种果胶锌复合凝胶口服结肠定位 释药微丸， 是采用以下步骤制备的 ： A、 将载体材料加入蒸馏水溶胀， 搅拌溶解， 配成载体材 料溶液， 载体材料选自海藻酸钠、 果胶、 角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者 三种 ； B、 向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料， 分散均匀， 再加入地塞 米松分散均匀， 制 得、 载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体 ； 疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、 羟 乙基纤维素、 乙基纤维素水固体分散体、 醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、 三 种及四种 ； C、

　　13、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶微 丸， 滴制完毕后放置 303min、 抽滤 ； 上述步骤中， 以质量分数计算， 15-30 份， 载 体材料 50-110份， 疏水性阻滞材料17-40份， 蒸馏水1000份 ； 胶凝剂溶液浓度为220% ； 胶 凝剂选自醋酸锌、 氯化锌、 丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种 ； D、 用蒸馏水洗涤 凝胶微丸， 所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内 402干燥至恒重后得到成品。 0008 果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸的关键是微丸骨架的组成和胶凝剂 的选择。微丸骨架的组成主要包括主药 （

　　14、） 、 载体材料、 疏水性阻滞材料等。载体材 料应在消化道上部 （胃、 小肠内） 不被降解、 吸收， 而能被结肠细菌酶特异性降解， 本发明优 选海藻酸钠、 果胶、 角叉菜胶 ； 微丸骨架的阻滞材料具有疏水性， 本发明优选乙基纤维素、 羟 乙基纤维素、 乙基纤维素水固体分散体、 醋酸纤维素等。 0009 采用本发明所述原料、 配方及工艺制成的果胶锌复合凝胶口服结肠定位 释药微丸， 其微丸复合凝胶骨架增加了多糖的疏水性， 降低其溶胀性。微丸在胃和小肠基 本不释放药物， 而是将直接定位输送到结肠病灶部位释放 , 在减少药物吸收的同 时， 增加病灶部位的药物浓度， 提高 IBD 的局部

　　15、治疗效果， 降低其全身不良反应， 构成微丸 的载体材料和锌 （凝胶固化反应后锌离子进入药丸） 的组成成份与药物具有协同抗胃肠粘 膜溃疡作用， 对临床炎性肠病的治疗具有重要意义。而果胶锌复合凝胶口服结肠 定位释药微丸目前未见报道。 0010 优选的， 载体材料采用果胶。 0011 优选的， 疏水性阻滞材料采用乙基纤维素或乙基纤维素水分散体。 0012 优选的， 胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。 0013 本发明与现有技术相比， 其优点在于 ： 1、 本发明中载体材料、 阻滞材料与胶凝剂形成果胶锌复合凝胶骨架网络 （采用上述优 选原料） ， 提高了载体材料的疏水性， 降低其溶胀性。微丸在体外模拟

　　16、胃液和小肠液中地塞 米松的累积释放度 20%， 在结肠液的累积释放度达 80% 以上。解决了以多糖为载体材料的 结肠给药系统由于在胃肠道上端药物泄露而导致达结肠前释药的问题， 提高了结肠定位释 药的准确性。 0014 2、 本发明中微丸组成成份果胶锌， 是一种锌化果胶， 能与药物协同修复保护胃肠 粘膜。锌是人体需要的重要微量元素， 能促进受损肠黏膜的修复 ； 果胶具有胃粘膜保护作 用， 可降低药物对胃肠黏膜的刺激性 ； 果胶还是肠道有益菌群的益生源， 可改善肠内的细菌 说 明 书 CN 104367588 A 4 3/8 页 5 菌丛状况， 保护肠黏膜。 0015 3、 本发明中微丸的制备工艺

　　17、中无需包衣即可实现结肠定位释药， 且不使用任何有 机溶剂， 工艺简单易行， 先进环保， 易于实现工业化生产 ； 所用载体材料均为天然高分子， 已 被药典收载， 来源广泛， 处方安全， 成本低廉。 0016 4、 本发明具有独特的结肠定位释药特性， 微丸口服后， 其骨架能防止药物在通过 胃和小肠被释放、 吸收， 当微丸达结肠后， 载体材料在结肠菌丛酶作用下降解， 微丸溶散释 放药物， 增加了药物在结肠局部的浓度， 药物能够直接作用于病变部位 , 提高治疗效果。与 口服普通片剂相比， 在相同剂量下可以增加疗效。 减少不良反应发生率 ； 与直肠栓剂和灌肠 剂相比， 病人有更好的顺应性。 因此， 地塞

　　18、米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸在治 疗炎性肠病上具有明显的优势。 附图说明 0017 图1A、 图1B均为实施例1所制备的微丸， 其中图1A为干燥前的微丸， 图1B为干燥 后的微丸。 0018 图 2 为实施例 1 所制得微丸的体外累积释药曲线， 其中， a 是微丸在 pH=5.0 的不 含酶介质中的累积释放曲线， b 是微丸在 pH=5.0 的含酶 （果胶酶） 介质中的释放曲线 所制得微丸的在 pH 梯度缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A 区域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线、C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A区 域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A区 域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线所制得微丸的梯度p

　　20、H缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A区 域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线 所制得微丸的梯度 pH 缓冲液介质中体外累积释放曲线， ， 其中， A 区域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A区 域是微丸在 pH=1.0 的介质中的

　　21、释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线， 其中， A区 域是微丸在 pH=1.0 的介质中的释放曲线， B 区域是微丸在 pH=6.8 的介质中的释放曲线， C 区域是微丸在 pH=5.0 的含酶介质中的释放曲线a 为所制得微丸在 SD 大鼠灌胃给药后血药浓度时间曲线b 为所制得微丸在 SD 大鼠灌胃给药后结肠内容物药浓时间曲线。 说 明 书 CN 104367588 A 5 4/8 页 6 具

　　22、体实施方式 0028 一种果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸， 是采用以下步骤制备的 ： A、 将载体材料加入蒸馏水溶胀， 搅拌溶解， 配成载体材料溶液， 载体材料选自海藻酸钠、 果 胶、 角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者三种 ； B、 向载体材料溶液中加入疏 水性阻滞材料， 分散均匀， 再加入分散均匀， 制得、 载体材料和疏水性阻 滞材料的水分散体 ； 疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、 羟乙基纤维素、 乙基纤维素水固体分 散体、 醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、 三种及四种 ； C、 将上述溶液缓慢滴入 到足量的胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应，

　　24、得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内 402干燥至恒重后得到成品。 0029 步骤 C 中胶凝剂溶液的 pH 值为 2-6。胶凝剂采用该 pH 值有利于凝胶固化反应的 进行。 0030 步骤 C 中滴加溶液时滴头与胶凝剂溶液液面距离为 3-10cm（3cm、 4cm、 5cm、 6cm、 7cm、 8cm、 9cm、 10cm） ， 这样的距离有利于控制微丸的大小。 0031 步骤 D 制得的微丸粒径在 1-2mm 范围， 载药量为 0.4-5%。 0032 下面通过实施例并结合附图对本发明进行详述， 以使本发明的优点和特征更易于 被本领域的技术人员理解， 从而对本发明的保护范围做出更清楚明确

　　25、的界定。 0033 实施例 1 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 20g 苹果果胶 （桔皮果胶） 50g 乙基纤维素 20 g 蒸馏水 1000ml 10% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液 （10% 的醋酸锌溶液） 中， 进行凝胶 固化反应， 形成凝胶球， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微

　　26、丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下干燥至恒重。 0034 实施例 2 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 30g 苹果果胶 （桔皮果胶） 110g 乙基纤维素 22g 说 明 书 CN 104367588 A 6 5/8 页 7 蒸馏水 1000ml 10% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液

　　27、 （10% 的醋酸锌溶液） 中， 进行凝胶 固化反应， 形成凝胶球， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下干燥至恒重。 0035 实施例 3 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 30g 苹果果胶 （桔皮果胶） 110g 乙基纤维素 38g 蒸馏水 1000ml 5% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分

　　28、散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液 （5% 的醋酸锌溶液） 中， 进行凝胶固 化反应， 形成凝胶丸， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于 烘箱内 40条件下干燥至恒重。 0036 实施例 4 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 20g 苹果果胶 （桔皮果胶） 80g 乙基纤维素 28g 蒸馏水 1000ml 10% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加

　　29、入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液 （10% 的醋酸锌溶液） 中， 进行凝胶 固化反应， 形成凝胶丸， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下干燥至恒重。 0037 实施例 5 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 30g 苹果果胶 （桔皮果胶） 50g 乙基纤维素 20g 说 明 书 CN 104367588 A 7 6/8 页 8 蒸馏水 1000ml 5% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔

　　30、皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶 丸， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下 干燥至恒重。 0038 实施例 6 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 20g 苹果果胶 （桔皮果胶） 50g 乙基纤维素 21g 蒸馏水 1000ml 13% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制

　　31、备工艺 将苹果果胶加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加入疏水性阻滞 材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分散体溶液 ； 将 药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶球， 滴制完毕后 放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下干燥至恒重。 0039 实施例 7 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 15g 苹果果胶 （桔皮果胶） 50g 乙基纤维素 17g 蒸馏水 1000ml 5% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、

　　32、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶 球， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下 干燥至恒重。 0040 实施例 7 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 15g 苹果果胶 （桔皮果胶） 50g 乙基纤维素 20g 蒸馏水 1000ml 说 明 书 CN

　　33、 104367588 A 8 7/8 页 9 15% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶 （或桔皮果胶） 加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加 入疏水性阻滞材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分 散体溶液 ； 将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶 丸， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下 干燥至恒重。 0041 实施例 8 ： 果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备 1、 微丸处方 30g 苹

　　34、果果胶 （桔皮果胶） 110g 乙基纤维素 40g 蒸馏水 1000ml 5% 的醋酸锌溶液 1000 ml 2、 制备工艺 将苹果果胶加水充分溶胀后搅拌均匀， 配成果胶溶液 ； 向果胶溶液中加入疏水性阻滞 材料乙基纤维素， 混合均匀后加入分散均匀， 配成 1000ml 药胶水分散体溶液 ； 将 药胶水分散体溶液缓慢滴入 （20ml/min） 到胶凝剂溶液中， 进行凝胶固化反应， 形成凝胶丸， 滴制完毕后放置 30min、 抽滤， 得凝胶微丸 ； 用蒸馏水洗涤凝胶丸， 于烘箱内 40条件下干 燥至恒重。 0042 实施例 9 ： 体外累积释放度的测定方法 按中国药典 2010 版附录

　　35、XD 规定释放度第二法和透析袋法进行测定。温度为 370.5， 转速为 100r/min， 释放介质为 250ml。由于是难溶性药物， 在释放介质 中加入0.1%的十二烷基硫酸钠以保证漏槽状态。 微丸在pH=1.0的盐酸溶液介质中释放2h 后介质更换为 pH=6.8 的的磷酸盐缓冲液介质， 释放 3h 后更换为含酶 （果胶酶） 的 pH=5.0 的 磷酸盐缓冲液介质， 继续释放7h ； 每隔1h取样5ml并补充5ml相应的同温释放介质， 0.45m 的滤膜过滤， 用紫外可见分光光度仪在 242nm 处测定其吸光度。微丸在前 5h 的累积释放度 为 18.9%， 12h 的累积释放度为

　　36、80.9%。 0043 实施例 10 ： SD 大鼠体内释药特性 1给药方案及样品采集 取51只健康SD大鼠随机分为两组， 分别为对照组和给药组， 每组每个时间点各 3 只。 实验前两周禁服任何药物， 给药前禁食 12h， 不禁水。给药时采用吸入麻醉。对照组按 6.42mg/kg 灌胃给予市售醋酸片剂的混悬液， 给药组按 6.42mg/kg 地塞 米松灌胃给予果胶锌复合凝胶结肠定位释药微丸。 对照组分别于给药后 0.5、 1、 2 、 3、 4、 6、 8、 12h， 给药组分别于给药后 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 20、 24 h 等时间点断头取

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